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| 基于核酶开发核酸检测生物传感器的研究 | |||
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目前許多科學家正致力於人類序列之變異（human sequence variation），其中，又以SNP（single nucleotide polymorphism）最讓人感興趣，這是因為SNP是最常見之人類序列變異，且SNP之偵測已可自動化（利用DNA chip），再加上SNP在人類DNA中之分佈極為普遍，故現已被廣泛研究。藉由比較各人之間的SNP之差異，我們便可研究藥物對不同個體所可能造成的生理生化反應，或者針對單基因遺傳性疾病進行全基因體搜尋（whole-genome search），對多基因遺傳性疾病進行已知染色體位置之關連研究（association study）以及全基因體搜尋（1,2）。
SNP，念法為〔snIp〕，是Single Nucleotide Polymorphism的英文簡稱，其中文譯為“單一核苷酸多型性”，意思是“DNA序列中的單一鹼基對（base pair）變異”，也就是DNA序列中A、T、C、G的改變，即基因組的一個特異和定位的位點出現兩個或多個的核苷酸可能性（10）。事實上，在目前已知的SNPs中，所佔比例最多的、意即最常發生的單一鹼基對變異，就是以T（thymin）取代C（cytosine），約佔已知總數的三分之二（3）。
在所有可能的DNA序列差異性（sequence differenciation）中，單核苷酸多型性（SNP）是最普遍發生的一種遺傳變異（genetic variation）。在人體中，SNP的發生率大約是0.1％，也就是每1，200至1，5000個鹼基對中，就可能有一個SNP（10）。目前科學界已發現了約400萬個SNPs。平均而言，每1kb長的DNA中，就有一個SNP存在；也就是在每個人的DNA序列中，每隔1kb單位長度、就至少會發生一個“單一鹼基對變異”。由於SNP的發生頻率非常之高，且每個人的DNA上所發生的SNP皆不同，故SNP常被當作一種基因標記（genetic marker），以用來進行研究。（1,4）SNP標記分布在基因組編碼區或非編碼區，存在在編碼區的SNP約有20萬個，稱之為cSNP(coding SNP)。(15)
SNP通常為雙等位基因(Biallelic)，所以SNP的變異不像STR那麼大，但是因為SNP分佈密集在整個人類基因組中，數目比STR高出數十倍到近百倍，因此被認為是應用前景最好的遺傳標記物。(15)
由於SNP的產生可能會造成蛋白質表現的改變，所以SNP也成為影響人類體質的關鍵，使人可能特別容易或特別不容易患上某些疾病，或使得對於治療藥物的反應性有所差異。舉例來說，引發愛滋病的HIV病毒在感染人的免疫淋巴細胞時，需要淋巴細胞表面具有CCR2和CCR5。當HIV病毒陽性的感染者的免疫淋巴細胞攜帶有一種突變的CCR2（64位的纈氨酸殘基突變為異亮氨酸殘基）時，此患者的發病會比其他感染者晚2～4年。另外，白種人有一種特定的CCR5缺失變異，其CCR5基因有一段32個核甘酸長度的序列缺失，約占白人的9％。具有此突變CCR5的個體，HIV病毒難以感染。但是這種缺失突變在黑人與黃種人中並不存在。
但必須注意的是，並非所有的SNP都有臨床意義。對疾病發生和藥物治療有重大影響的SNP，估計只佔數以百萬計SNP的很小一部分。即使產生了SNP，也不一定造成蛋白質氨基酸編碼改變或基因表達調控改變，或導致蛋白質結構或活性，而造成對於藥物的特殊影響。怎樣從數百萬SNP中，找到確有臨床意義的功能性SNP，是藥物遺傳學和個體化醫學所面臨的重大挑戰。(
單核苷酸多型性標記（SNP marker）會出現在蛋白質的編碼基因（genetic codes）上，其可改變蛋白質的結構和功能，使個人體質傾向於“易患上某種疾病”或改變個人“對某些藥物的反應”。SNP也可能出現在基因的非編碼區，操控基因的表達（gene expression）。
從演化的觀點來看，單核苷酸多型性（SNP）具有相當程度的穩定性，即使經過代代相傳，SNP所引起的改變卻不大，因此可用以研究族群演化（3）。
單核苷酸多型性（SNP）決定著群體和個體基因序列的細微差別，科學家將可憑此找到疾病的易感基因，並使個體化醫療成為可能。先前的研究證實，人類的大部分疾病，如三分之二的腫瘤可以被預防；而通過基因易感性分析，我們便能夠確認特定疾病的好發性人群，以對該群人進行生活或飲食方式的干預、促進其健康。這些研究將會為全人類的疾病預防產生巨大貢獻。此外，通過對藥物代謝相關基因的ＳＮＰ研究，還能夠闡明不同患者間藥物代謝及藥效差別的遺傳基礎，可根據不同患者的遺傳背景，來優化治療方案（5）。
单核苷酸多态性（SNP）是指在基因组水平上，由于单个核苷酸的转换、颠换、插入或缺失等引起DNA序列的多态性，它与许多疾病直接相关。因此，快速、准确、廉价的SNP检测技术的开发，对药物研究、个体化医疗、临床试验和分子诊断等至关重要，而目前大多数的SNP检测方法均需要复杂的探针标记，并依靠高成本的检测设备。中国科学院成都生物研究所唐卓研究员课题组，以有机化学、核酸化学及化学生物学为研究方向，一直致力于基于核酶开发核酸检测生物传感器的研究，最近报道了一种新型的基于DNAzyme和Gap-LCR的SNP检测技术。
唐卓课题组向Gap-LCR探针中引入了一条短的功能DNA序列（DNAzyme），进而避免了对探针的化学修饰；然后利用两种核酸外切酶依次降解体系中没有发生连接反应的磷酸化探针和释放Gap-LCR扩增产物中的DNAzyme序列；最后利用DNAzyme与卟啉铁（hemin）或者卟啉铁类似物的结合物具有类似于过氧化物酶活性的性质，催化H202氧化底物（ABTS，盐酸酪胺等）成有色或者能产生荧光信号的物质，直接在室温下通过颜色或者荧光信号变化来进行检测。最终，研究人员获得了一种具有高灵敏度和专一性的SNP检测技术，检测限达到1000分子，同时能够从100000个干扰分子中检测到一个目标分子。
此研究验证了方法的灵敏度、专一性以及通用性。研究人员成功地将检测技术应用到血液DNA样本中新生儿耳聋基因最常见的突变位点GJB2 235delC位点的检测。
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